СТРЕСС-ПРОТЕКТИВНАЯ РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ ЛИТИЯ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)
Лиманова О.А., Федотова Л.Э.
Ивановская государственная медицинская академия
Ключевые слова: соли лития, модели стресса, стрессоустойчивость, окислительный стресс, нейропротективные эффекты лития, киназа гликогенсинтазы- 3 β.
Резюме: Систематический обзор научных исследований отражает современные данные о антистрессорных и нейропротективных свойствах неорганических и органических солей лития, исследуемых на различных моделях стресса у животных и при проведении клинических исследований с использования препаратов лития для повышения стрессоустойчивости и лечения отдаленных последствий стресса.
Введение
Стресс сопровождает человека на протяжении всей его жизни и изначально предназначен для адаптации к факторам внешней среды [1]. При утрате приспособительной функции из-за силы и длительности повреждающих факторов (различных стрессоров), стресс оказывает многочисленные негативные изменения в гомеостазе нашего организма. По мнению Ганса Селье, «нас убивает не сам стресс, а наша реакция на него». Автор выделил группу заболеваний (гипертоническую болезнь, язвенную болезнь желудка, шизофрению), названную им «заболеваниями адаптации» [2].
Хронический стресс способен приводить к отсроченным дезадаптивным последствиям, которые прежде всего влияют на центральную нервную систему, являясь пусковым механизмом нейродегенеративных и психических заболеваний [3]. Кроме того, дистресс неблагоприятно воздействуют на гормональную, иммунную, репродуктивную, кроветворную, антиоксидантную системы организма [3-5].
В связи с этим в нейрофармакологии открыта проблема лекарственных препаратов, направленных на стрессоустойчивость живых организмов. Наиболее перспективными являются препараты нового поколения на основе органических солей лития. В отличие от многочисленных синтетических транквилизаторов и седативных веществ, воздействующих на нейрорецепторы, органические соли лития восстанавливают нейро-психическую деятельность за счет мультимодального протекторного действия [6]. Считается, что это наиболее физиологичный путь противодействия стрессу.
Обзор основан на обобщении опубликованных научных данных о нейропротекторных эффектах солей лития при патологических состояниях, связанных с хроническим стрессом на различных моделях его развития, включая доклинические и клинические исследования.
Методология
Статьи MEDLINE/PubMed (2007-2020), опубликованные на русском и английском языках, были идентифицированы с использованием следующих комбинаций ключевых слов: литий, модели стресса, нейропротекция, нейрогенез, нейродегенеративные расстройства, киназа гликогенсинтазы-3 (GSK-3), окислительный стресс.
В настоящее время стрессорный ответ рассматривается как аллостерический процесс (в основе которого лежит регуляция по принципу обратной связи [3]), модулирующий активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) и вегетативной нервной системы для защиты и адаптации организма к стрессу с помощью разнообразных приспособительных реакций как на системном, так и на клеточном уровне [7].
Известно, что головной мозг, играя ключевую роль в нервной регуляции, запускает ответную реакцию организма на стресс, процессы преодоления, адаптации и восстановления. Мозг определяет, что угрожает и, следовательно, что вызывает стресс у человека. Субъективное восприятие стресса в сочетании с индивидуальными (генетическими, биологическими, психологическими) различиями в поведении может приводить к развитию негативных психологических, соматических и поведенческих последствий стресса. Структуры мозга — гиппокамп, миндалина и области префронтальной коры обеспечивают системный нейроэндокринный ответ, который проявляется в изменении активности симпатической и эндокринной систем, тем самым регулируя физиологические и поведенческие стрессовые процессы. [7]. Эти изменения влияют на гомеостаз всего организма, в т. ч. гомеостаз нейронов. Медиаторы нейроэндокринного стрессового ответа (адренокортикотропный гормон, кортизол, норадреналин и др.), если они повышены многократно или хронически, оказывают прямое пагубное воздействие на мозг, нарушая метаболизм, пластичность и выживаемость нейронов. Хронический стресс негативно влияет также на клетки микроглии, особенно астроциты (клетки микроглии, обеспечивающие питание и физическую поддержку нейронам, выделяют нейромедиаторы аденозинтрифосфат (АТФ), гамма-аминомасляную кислоту, серин и др., т. е. напрямую участвуют в процессе передачи и обработки информации в нервной ткани). [4-7].
В свою очередь, изменения нейропластичности могут повлиять на восприятие, адаптацию и устойчивость к стрессу [7, 8]. Изменения при стрессе оказывают влияние на мозг, делают его уязвимым. И уже сами структуры мозга, которые определяют ответные реакции, становятся мишенями для стресса, подвергаются дезадаптивному влиянию на кору, гиппокамп, гипоталамус, миндалину, а также на реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с последующим нарушением работы вегетативной и нейроэндокринной систем [3,4,7]. В итоге истощается адаптивный резерв и снижается стрессоустойчивость.
Дефицит лития способствует развитию хронического стресса. Сам литий является эссенциальным микроэлементом, необходимым для нормального функционирования нервной системы [9] . Последние научные данные о протекторной роли солей лития в условиях стресса различного генеза (ишемического, травматического, нейродегенеративного) следующие:
1. В настоящее время считается, что при активации стресс-реализирующих адрено- и кортизол-зависимых систем, механизм регуляции литием основных клеточных процессов зависит от ингибирования таких ключевых мишеней, как киназы гликогенсинтазы- 3 β (GSK-3β), а также связанных с ней цАМФ-, IP3, и Са2—зависимых сигнальных путей клеточного выживания и инозитолмонофосфатазы (IMPA) с инозил-фосфат-1-фосфатазой (IPP), участвующих в синтезе фосфатидилинозитол -1,4,5-трифосфата (IP3) - также важной сигнальной молекулы [28]. GSK-3 представляет собой серин/треонинкиназу, которая регулирует несколько клеточных процессов, таких как синтез гликогена, транскрипция генов, синаптическая пластичность, клеточный апоптоз, клеточная структура и ее устойчивость, а также циркадный цикл. [27].
Активация этого фермента функционально ингибирует CREB, β-катенин и другие факторы транскрипции, способствующие выживанию. Наоборот, предполагается, что его инактивация способствует выживанию нейронов и улучшает структурную стабильность клеток, непосредственно влияя на транскрипцию генов. [10,11].



Рис. 1 . Направленность действия киназы гликогенсинтазы-3β.
2. При ингибировании литием GSK-3 происходит регуляция/стабилизация несколько нейротрансмиттерных систем, относящихся к стресс-лимитирующим, включая серотонинергическую, холинергическую, ГАМК-ергическую и стресс-реализирующих систем (дофаминергической, глутаматергической) [12] .
Доказано, что ионы лития воздействуют на гомеостаз дофамина. Литий способен блокировать проведение сигнала от D2-дофаминовых рецепторов через ингибирование формирования белкового комплекса Akt/β-appectin-2/PP2A, необходимого для активации GSK-3 [13].
Ионы лития модулируют активность рецепторов серотонина [14]. Они также влияют на метаболизм и повышают активность рецепторов ацетилхолина [15]. Ионы лития ингибируют связывание энкефалинов опиатными рецепторами головного мозга и регулируют уровни энкефалинов в гипофизе [16]. Соли лития модулирует экспрессию гена кортикотропин-рилизинг фактора, что, в свою очередь, может оказывать воздействие на метаболизм катехоламиновых гормонов [17].
3. Литий защищает нейроны от глутаматной эксайтотоксичности в первичных культурах нейронов мозжечка, коры больших полушарий мозга и гиппокампа крыс [18, 19].
4. Подавление процессов окислительного стресса литием и снижение чувствительности клетки к действию активных форм кислорода было обнаружено in vivo в ряде экспериментальных моделях. Литий увеличивает экспрессию антиоксидантных ферментов таких, как каталаза, гемо-оксигеназа-14. Восстанавливает уровни глутатиона и глутатион-s-трансферазы [20, 21]. Одним из ключевых механизмов антиоксидантного эффекта лития также является стимуляция экспрессии транскрипционного фактора Nrf2, запускающий транскрипцию ряда генов, содержащих так называемые ARE (Antioxydant Response Element, фрагмент антиоксидантного ответа) для предотвращения гиперактивации окислительных процессов [20, 21]. Перспективным направлением является использование органических солей лития (например, препарат Нормотим), в котором содержит аскорбат, потенциирует данный эффект иона лития.
5. Хроническое ингибирование GSK-3 может опосредовать нейропротекторные эффекты лития путем стимуляции экспрессии генов и белков антиапоптотических факторов (например, CREB, энхансера ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток [NF-κB], Bcl-2, BDNF, β-катенин)) [23]. В частности, доклинические исследования мозга крыс и нейронов человека показали, что хроническое введение лития индуцирует нейропротекторные и нейротрофические белки, такие как Bcl-2 и BDNF. [23, 24, 25]. Bcl-2 не только является основным антиапоптотическим белком, но также стимулирует регенерацию аксонов после повреждения [25]. Предполагается, что активация Bcl-2 литием объясняет расширение нейропиля, проявляющееся в увеличении объема серого вещества в головном мозге человека[26]. BDNF является нейротрофином, играющим критическую роль в развитии коры, синаптической пластичности, дифференцировке нейронов и выживании [26]. Было показано, что он участвует в патофизиологии психических расстройств, при этом сообщалось о снижении периферических уровней у пациентов с хроническим посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) [20, 21]. В доклинических исследованиях in vivo и in vitro было также показано, что литий увеличивает экспрессию других нейротрофинов, участвующих в выживании и пластичности нейронов, таких как фактор роста нервов, нейротрофический фактор, полученный из линии глиальных клеток, и эндотелиальный фактор сосудов, фактор роста VEGF. [30].
7. Некоторые данные показывают, что литий вызывает нейротрофические эффекты, влияющие на передачу сигнала, опосредованную циклическим аденозинмонофосфатом. Это действие в основном проявляется повышением базальной активности аденилатциклазы, а также снижением рецептор-стимулированных ответов, как показано как в доклинических, так и в клинических исследованиях. Физиологические эффекты циклического аденозинмонофосфата в первую очередь опосредованы активацией протеинкиназы А, одной из основных мишеней которой в центральной нервной системе является CREB, фактор транскрипции, играющий главную роль в обеспечении адаптивных ответов при глутаматергических рецепторах, а также в нейропротекторных эффектах нейротрофинов и в долговременной нейропластичности. [26, 27].
8. Терапевтические концентрации лития за счет ингибирования GSK-3 значительно снижают уровни нерастворимого тау-белка. [29]. Кроме того, было продемонстрировано, что они блокируют продукцию бета-амилоидных пептидов про болезни Альцгеймера [29]. Блокирование данного белка приводит к повышенной экспрессии шаперонов (важные нейропротективные факторы) и ингибированию проапоптотического фермента каспазы-3 [29].
9. GSK-3 может регулировать когнитивные функции, влияя на компоненты синаптической пластичности, такие как долговременная депрессия (LTD) и долговременная потенциация (LTP), участвующие в регуляции обучения и памяти [30].
В проведенном клиническом исследовании Ивановской государственной медицинской академии (2017) препарата аскорбата лития (Нормотим) на 60 добровольцах исследовалось состояние различных видов памяти с помощью нейропсихологической методики с использованием программы ДИАКОР. Оказалось, что курсовой прием аскорбата лития на 30 день приема в основном улучшал параметры зрительной и двигательной памяти, в меньшей степени слуховой. Улучшение параметров памяти соотносилось с оптимизацией работы задних и передних структур левого полушария, а также межполушарного взаимодействия.
10. GSK-3 является ключевым регулятором баланса между про- и противовоспалительной продукцией цитокинов как в периферической, так и в центральной нервной системе и влияет на пролиферацию, дифференцировку и выживание Т-клеток, так что ее ингибирование определяет противовоспалительные эффекты [30].
11. Недавние данные свидетельствуют о том, что лечение литием увеличивает частоту дыхания митохондрий, снижает окислительный стресс, защищает ДНК от повреждения в результате окислительного стресса и модулирует приток кальция в митохондрии. Кроме того, было показано, что литий влияет на окислительный стресс у здоровых людей, повышая антиоксидантные и снижая прооксидантные маркеры. Оксид азота (NO) является одним из наиболее важных внутриклеточных вторичных мессенджеров, активируемых состоянием окислительного стресса. Активация NMDAR может увеличить активацию NO-синтазы, фермента, ответственного за продукцию NO, и недавно было предложено, чтобы лечение литием регулировало этот молекулярный механизм.
12. Цитопротекторный эффект солей лития был обнаружен не только для нервной ткани, но и для клеток сердца, почек и печени в экспериментах по искусственной ишемии/реперфузии данных органов. Считается, что в основе этого явления лежат стабилизация митохондрий и предотвращение открытия митохондриальных пор повышенной проницаемости (mРТР) [30].

13. Соли лития способны усиливать аутофагию при многих нейродегенаративны заболеваниях путем удаления токсичных белковых агрегатов и улучшении состояния митохондрий с помощью митофагии [31]. Помимо содействия выживанию нейронов после повреждения, литий способствует нейрогенезу гиппокампа. По сравнению с ранее существовавшими зрелыми зубчатыми гранулярными клетками новорождённые нейроны демонстрируют специфические электрофизиологические особенности (т.е. повышенную внутреннюю возбудимость, повышенную синаптическую пластичность, пониженную чувствительность к ГАМКергическому торможению и более низкий порог индукции LTP), которые, как было показано, необходимы для функции гиппокампа в DG, область, в первую очередь связанная с когнитивными процессами. Несколько доклинических исследований показали, что литий стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников нейронов, а также их созревание и функционирование [30].

14. Перспективны исследования по изучению хронотропных свойств лития за счет прямого вмешательства в функцию генных часов основного ритмообразуюшего механизма головного мозга – ядер супрахиазматических ядер гипоталамуса, ингибированием киназы гликогенсинтазы -3, вызывающей дизритмию и возможного влияния лития на выработку эпифизарного гормона мелатонина в силу наличия у последнего ритмстабилизирующих, психотропных и антиоксидантных свойств [31, 32].

Заключение
Таким образом, в настоящее время имеются доказательства экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о том, что адаптогенные и нейропротекторные свойства лития проявляются через несколько взаимодополняющих механизмов, ведущих к повышению жизнеспособности/функции нейронов, усилению нейрогенеза, поддержанию нарушенному при стрессе гомеостазу. Результаты, представленные в настоящем обзоре, обеспечивают перспективную поддержку нейропротекторных эффектов солей лития, предполагая их применение для повышения стрессоустойчивости и лечения стресс-индуцированных патологических заболеваний.


Литература:
1. Селье Г. Стресс без дистресса, Москва, Прогресс, 1979, 123 С.
2. Selye H. What is stress? // Metabolism. 1956; 5: 525–530.
3. McEwen B.S., Gianaros P.J. Central role of the brain in stress and adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease. Ann N Y Acad Sci. 2010;1186:190–222.
4. Lucini D., Pagani M. From stress to functional syndromes: An internist’s point of view. Eur J Intern Med. 2012;23(4):295–301.

5. Duckworth A.L., Kim B., Tsukayama E. Life stress impairs selfcontrol in early adolescence. Front. Psychol. 2012;3:608.
6. Инструкция по препарату Нормотим.
7. McEwen B. S. Protection and damage from acute and chronic stress: Allostasis and allostatic overload and relevance to the pathophysiology of psychiatric disorders // Ann N Y Acad Sci. 2007; 1032: 1–7.
8. Mravec B., Horvathova L., Padova A. Brain Under Stress and Alzheimer’s Disease. Cell Mol Neurobiol. 2018;38(1):73–849.
9. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М: ГЭОТАР-медиа 2006;304.
10. 10. Чуанг Д.М., Ван З., Чиу КТ. GSK-3 как мишень для индуцированной литием нейропротекции против эксайтотоксичности в культурах нейронов и животных моделях ишемического инсульта. Фронт Мол Невроски . 2011;4:15.
11. Граймс, Калифорния, Джоуп, Р.С. Многогранная роль киназы гликогенсинтазы 3β в клеточной передаче сигналов. Прог Нейробиол . 2001;65(4):391–426.

12. Лосенков И.С., Плотников Е.В., Епимахова Е.В., Бохан Н.А. Литий в психофармакологии аффективных расстройств и механизмы его эффектов на клеточную физиологию. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Том 120. №11. 2020. С.108-111.
13. Basselin M, Chang L, Bell JM, Rapoport SI. Chronic lithium chloride administration to unanesthetized rats attenuates brain dopamine D2-like receptor-initiated signaling via arachidonic acid. Neuropsychopharmacol 2005;30(6):1064-1075.
14. Castro L, Athanazio R, Barbetta M, Ramos AC, Angelo AL, Campos I, Varjao B, Ferreira H, Fregoneze J, de Castro e Silva E. Central 5-HT2B/2C and 5-HT3 receptor stimulation decreases salt intake in sodium-depleted rats. Brain Res. 2003;981(1-2):151-159
15. Hillert MH, Imran I, Zimmermann M, Lau H, Weinfurter S, Klein J. Dynamics of hippocampal acetylcholine release during lithium-pilocarpine-induced status epilepticus in rats. J Neurochem. 2014;131(1):42-52 doi.
16. Stengaard-Pedersen K, Schou M. In vitro and in vivo inhibition by lithium of enkephalin binding to opiate receptors in rat brain. Neuropharmacology. 1982;21(8):817-823.
17. Gilmor ML, Skelton KH, Nemeroff CB, Owens MJ. The effects of chronic treatment with the mood stabilizers valproic acid and lithium on corticotropin-releasing factor neuronal systems. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305(2):434-9 Epub 2003 Jan.
18. (Hashimoto R, et al., 2002; Nonaka S, et al., 1998; Chuang DM, et al., 2006).
19. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С., Остренко К.С., Пронин А.В., Стельмащук Е.В., Хаспеков Л.Г. Аскорбат лития улучшает адаптацию к стрессу на моделях in vitro и in vivo. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(3):13-20.
20. Khan A., Jamwal S., Bijjem K. R. V., Prakash A., Kumar P. (2015). Neuroprotective effect of hemeoxygenase-1/glycogen synthase kinase-3β modulators in 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity in rats. Neuroscience 287, 66–77. 10.1016/j.neuroscience.2014.12.018)
21. Baxter P. S., Hardingham G. E. (2016). Adaptive regulation of the brain’s antioxidant defences by neurons and astrocytes. Free Radic. Biol. Med. 100, 147–152. 10.1016/j.freeradbiomed.2016.06.027)
22. Шазо Г., Гоголева И.В., Громова О.А., Уллибиев Н.М.Нейробиология лития. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.Выпуск 22. 2008. С.49-55.
23. Хашимото Р., Такей Н., Симадзу К., Крист Л., Лу Б., Чуанг Д.М. Литий индуцирует нейротрофический фактор головного мозга и активирует TrkB в нейронах коры головного мозга грызунов: важный шаг для нейропротекции против эксайтотоксичности глутамата. Нейрофармакология . 2002;43(7):1173–1179.
24. Хашимото Р., Хаф С., Наказава Т., Ямамото Т., Чуанг Д.М. Защита литием от эксайтотоксичности глутамата в нейронах коры головного мозга крыс: участие в ингибировании рецептора NMDA, возможно, за счет снижения фосфорилирования тирозина NR2B. Дж Нейрохим . 2002;80(4):589–597.
25. Джоуп РС. Литий и GSK-3: один ингибитор, два ингибирующих действия, множественные результаты. Тенденции биохимических наук . 2003;24(9):441–443.
26. Manji HK, Moore GJ, Chen G. Литий активирует цитопротекторный белок Bcl-2 в ЦНС in vivo: роль нейротрофических и нейропротекторных эффектов при маниакально-депрессивном расстройстве. Дж. Клин Психиатрия . 2000; 61 (Приложение 9): S82–S96.
27. Патель С., Йенуш Л., Родригес П.Л., Серрано Р., Бланделл Т.Л. Кристаллическая структура фермента, проявляющего активность как инозитол-полифосфат-1-фосфатазы, так и 3'-фосфоаденозин-5'-фосфатфосфатазы: новая цель терапии литием. Джей Мол Био . 2002;315(4):677–685.
28. Лян М.Х., Чуанг Д.М. Регуляция и функция изоформ киназы-3 гликогенсинтазы в выживании нейронов. Дж. Биол. Хим . 2007;282(6):3904–3917.
29. Мюйллаерт Д., Кремер А., Яворски Т. и соавт. Киназа гликогенсинтазы-3b, или связь между амилоидной и тау-патологией? Гены Мозг Поведение . 2008; 7 (Приложение 1): S7–S66.
30. Делл'Оссо Л , Дель Гранде С , Гези С , Кармасси С , Мусетти Л. Новый взгляд на старый препарат: нейропротекторные эффекты и терапевтические возможности солей лития. (31.Motoi Y., Shimada K., 31.Ishiguro K., Hattori N. (2014). Lithium and autophagy. ACS Chem. Neurosci.5, 434–442. 10.1021/cn500056)
31. Арушунян Э.Б.Уникальный мелатонин./ Арушунян Э.Б. – Ставрополь. 2007.- 360 c.
32. Хронофармакология препаратов лития. Арушунян Э.Б Медицинский вестник северного кавказа. -2017. Т.12, №2., С.240-243.